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惡性腫瘤和心血管病是威脅人類健康的兩個(gè)主要“殺手”。當(dāng)“殺手”組團(tuán)來襲，無論對(duì)心臟科、還是腫瘤科醫(yī)生，都提出了新的挑戰(zhàn)。面對(duì)這種威脅，需要心臟科與腫瘤科醫(yī)生的強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)手，以頑抗疾病。這兩個(gè)重點(diǎn)學(xué)科的交叉與合作，必然會(huì)引起大家的關(guān)注與側(cè)目，也將成為健康領(lǐng)域的“大事件”。 本屆冠心病學(xué)科交叉暨介入治療大會(huì)（CMIT 2016）邀請(qǐng)到中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院副主任醫(yī)師劉鵬教授，與您分享他站在兩個(gè)學(xué)科“交叉點(diǎn)”上的經(jīng)驗(yàn)與體會(huì)。

劉鵬，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院副主任醫(yī)師，經(jīng)治各種常見內(nèi)科腫瘤化療，尤其是肺癌、惡性淋巴瘤治療和高劑量化療聯(lián)合自體造血干細(xì)胞移植治療(HDCT+APBSCT)工作；熟練掌握實(shí)體腫瘤診斷、內(nèi)科治療、常見及罕見不良反應(yīng)的診治，及胸穿、腹穿、骨穿、腰穿、鎖穿、股靜脈穿刺置管、B超定位下心包穿刺置管引流等各項(xiàng)內(nèi)科臨床常規(guī)操作。2005年獲得GCP培訓(xùn)證書，2012年參加SFDA組織FIH臨床研究培訓(xùn)，熟悉GCP規(guī)范，參與國際/國內(nèi)多項(xiàng)新藥臨床研究。

主持人劉屹 CMIT會(huì)議特約主持

劉屹：您在臨床上常見腫瘤合并心臟病的患者嗎？

劉鵬教授：是的，很常見。在我們的日常臨床工作中，很多腫瘤患者在描述病史時(shí)，都會(huì)提到自己既往有多年的心臟病。還有一些患者，在罹患腫瘤之前，并未合并心臟病；但是得了腫瘤之后，很多病就跟隨而來了。 從流行病學(xué)角度來分析，2015年全國腫瘤發(fā)病率調(diào)查研究報(bào)告顯示，我國癌癥新發(fā)病例數(shù)及死亡人數(shù)分別達(dá)到了429.2萬例和281.4萬例。 以北京市舉例，現(xiàn)在北京市居民的平均壽命已經(jīng)達(dá)到了82歲?？梢哉f，我們從發(fā)展中國家快速轉(zhuǎn)變成為了老齡化國家。而就是在這二三十年，形成了如此之高的腫瘤發(fā)病態(tài)勢(shì)。這讓我想起英國醫(yī)學(xué)會(huì)說過的一句話——在我們每個(gè)人的一生中，有一半的概率，會(huì)罹患腫瘤。 同樣，伴隨著人均壽命的增長(zhǎng)，心臟病發(fā)生率也居高不下。心臟與腫瘤的發(fā)病趨勢(shì)圖基本上可以說是一致的。
對(duì)于合并冠心病的腫瘤患者，接受化療的風(fēng)險(xiǎn)要高于一般腫瘤患者。另一方面，化療后患者，即使腫瘤被治愈，他們罹患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)也高于一般人群，心臟事件發(fā)生率高出15倍，確診的心血管疾病發(fā)生率要高出10倍。 所以說，腫瘤和心血管疾病這種相互交織的局面，可謂是，“你中有我，我中有你”了。

劉屹：腫瘤和冠心病的共同危險(xiǎn)因素都有哪些，如何管理？

劉鵬教授：在這個(gè)問題上，我想強(qiáng)調(diào)兩點(diǎn)。第一點(diǎn)是健康的生活方式。比如說，保持良好心態(tài)和飲食習(xí)慣，減少不必要的工作壓力，適當(dāng)放松，對(duì)心血管疾病的預(yù)防大有裨益。同時(shí)，某些腫瘤的發(fā)生率也可能會(huì)隨之降低。而改變吸煙與酗酒的習(xí)慣，對(duì)減少某些特定腫瘤的發(fā)生有很大的幫助。 我們看到，美國的肺癌發(fā)生率已經(jīng)下降了，這一結(jié)果主要?dú)w功于吸煙率的下降。但是，在我們國家，煙草的控制還是一項(xiàng)十分艱巨的工作。 此外，定期的健康體檢十分重要。很多患者就是在常規(guī)體檢中，及早檢出了腫瘤，得到了及時(shí)預(yù)防。對(duì)于預(yù)防心血管疾病，也是如此。這就是我們一直在強(qiáng)調(diào)的“早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療”。 我自己是一個(gè)高血壓患者，就是在常規(guī)體檢中發(fā)現(xiàn)的血壓升高，并沒有癥狀。經(jīng)過規(guī)律的藥物治療，現(xiàn)在已經(jīng)將血壓控制在了一個(gè)比較理想的水平。當(dāng)然，我還要加強(qiáng)體育鍛煉。

劉屹：在今年的《2016年歐洲心血管疾病預(yù)防臨床實(shí)踐指南》中，專門寫有“腫瘤”一節(jié)。其中提到，化療或放療后幸存的癌癥患者，心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加。并且，心血管疾病的發(fā)生概率，與采用何種治療和使用劑量相關(guān)。早些時(shí)候，在2013年，中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）和中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)（CMA）發(fā)布了《蒽環(huán)類藥物心臟毒性防治指南》。請(qǐng)問劉教授，化療藥物與分子靶向藥物為什么會(huì)導(dǎo)致心臟毒性的發(fā)生？各類藥物的潛在心臟毒性作用是否有所不同？如何預(yù)防？

劉鵬教授：我們一直在提到的一點(diǎn)是，蒽環(huán)類抗腫瘤藥物具有明顯的心臟毒性。究其原因，是因?yàn)檫@類藥物可以與Fe3+結(jié)合，在心肌細(xì)胞內(nèi)攻擊線粒體膜，導(dǎo)致線粒體損傷，造成心肌損傷。 其他一些抗腫瘤藥物對(duì)心肌的潛在損傷，是否也有著類似的作用機(jī)制，目前還不是十分明確。但是，可以肯定的是，在一些藥品上市后臨床研究中，我們看到了抗腫瘤藥物治療可能相關(guān)、或一定相關(guān)的心臟不良事件。其中一類藥物是常規(guī)的化療藥物，比如紫杉醇、氟尿嘧啶。 另一類藥物是靶向治療藥物。在2015年的時(shí)候，美國總統(tǒng)奧巴馬提出了“精準(zhǔn)醫(yī)療”的概念。其精髓，一是精準(zhǔn)診斷，二是個(gè)體化治療。靶向治療藥物就是基于靶點(diǎn)的精準(zhǔn)治療。但是，這不代表，靶向藥物是完全安全的。 比如說，針對(duì)乳腺癌HER2靶點(diǎn)的常用化療藥物赫賽汀，如果與蒽環(huán)類藥物聯(lián)用，心臟毒性發(fā)生率是要翻倍的。治療慢性粒細(xì)胞白血病的靶向藥物伊馬替尼、多靶點(diǎn)抗腫瘤新藥索拉非尼、EGFR-TKI靶向治療藥物，也都有1%-6%、7%不等的不良心臟事件發(fā)生率。 目前，我們還不能肯定上述心臟不良事件的發(fā)生，一定是藥物本身引起的。但是，這些心臟不良事件與抗腫瘤藥物的應(yīng)用，是存在相關(guān)性的。 既然抗腫瘤藥物存在可能的心臟毒性，那么，還要考慮繼續(xù)應(yīng)用這類藥物嗎？我想我們可以從以下幾方面進(jìn)行考慮。 首先，在治療前應(yīng)充分評(píng)估抗抗腫瘤藥物的心臟毒性風(fēng)險(xiǎn)。如果一類抗腫瘤藥物對(duì)心臟的毒性作用，已經(jīng)足以掩蓋掉它為患者帶來的生存獲益，那么我們就應(yīng)該及時(shí)作出相應(yīng)的調(diào)整，盡可能地減少毒性作用。 拿蒽環(huán)類藥物舉例，我們可以通過以下4個(gè)方面，減少可能的心臟毒性發(fā)生。 第一，選用相對(duì)低毒的藥物，比如表阿霉素、吡喃阿霉素、脂質(zhì)體阿霉素等； 第二，酌情適當(dāng)調(diào)整給藥方式。以前我們對(duì)乳腺癌、淋巴瘤患者予以蒽環(huán)類藥物治療時(shí)，會(huì)采用靜脈快速推注的方式，也就是我們常說的bonus給藥。這種方式可以增加藥物瞬時(shí)藥物濃度，但是卻增加了急性期心肌損傷發(fā)生率。那么現(xiàn)在，有研究顯示，96小時(shí)持續(xù)靜滴給藥方案可以減少心臟毒性的發(fā)生，但是骨髓移植毒性可能有所增加。因此，我們需要對(duì)治療方案進(jìn)行均衡的通盤考慮。 第三，改變藥物在體內(nèi)的代謝過程。比如剛才我們提到的脂質(zhì)體阿霉素，它是在阿霉素表面包裹了聚乙二醇修飾的脂質(zhì)雙分子層，進(jìn)入人體后，經(jīng)肝代謝的速度明顯減慢，對(duì)心臟的毒性明顯減弱了。 第四，采用有效藥物預(yù)防蒽環(huán)類藥物相關(guān)心臟毒性的發(fā)生?！遁飙h(huán)類藥物心臟毒性防治指南》提到了右丙亞胺。這類藥物是螯合劑EDTA的類似物，可以與游離態(tài)鐵離子螯合，而且可以從Fe3+蒽環(huán)類螯合物中奪取Fe3+，從而抑制Fe3+蒽環(huán)類螯合物誘導(dǎo)自由基產(chǎn)生，進(jìn)而抑制蒽環(huán)類藥物的心臟毒性。雖然，這類藥物目前的價(jià)格還比較昂貴，也有一些胃腸道的不良反應(yīng)。但是，我們對(duì)于某些抗腫瘤藥物導(dǎo)致的心臟毒性，已經(jīng)有了比較好的預(yù)防方法。

劉屹：以上我們談?wù)摰氖禽飙h(huán)類藥物心臟毒性的防治。同時(shí)，我們也希望，心臟毒性能夠被早期發(fā)現(xiàn)。如何檢測(cè)抗腫瘤藥物的心臟毒性？

劉鵬教授：首先需要提到的是，超聲心動(dòng)圖測(cè)量的左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）可被用于評(píng)估和監(jiān)測(cè)抗腫瘤藥物的心臟毒性。 如果LVEF較基線值有明顯的下降，一定要警惕抗腫瘤治療引起的心臟毒性。具體標(biāo)準(zhǔn)是：LVEF較基線值降低至少5%，且LVEF絕對(duì)值＜55%，伴有心力衰竭癥狀或體征；或LVEF較基線值降低至少10%，且LVEF絕對(duì)值＜55%，不伴有心力衰竭的癥狀或體征。 此外，一些生物標(biāo)記物，如心肌肌鈣蛋白T ( cTnT) 也可用作心臟毒性的生化檢測(cè)指標(biāo)。如果cTnT水平較治療前明顯升高，也應(yīng)警惕抗腫瘤治療的心臟毒性。 一旦確診抗腫瘤藥物引起了心臟毒性，目前還缺乏理想的治療方法，可供選擇的治療藥物包括右丙亞胺和能量合劑。

劉屹：蒽環(huán)類藥物的心臟毒性可有哪些臨床表現(xiàn)？

劉鵬教授：患者可出現(xiàn)急性冠脈綜合征的類似表現(xiàn)，或有心律失常、心衰表現(xiàn)，需要臨床醫(yī)生加以重視。

劉屹：您在臨床上遇到過這類患者嗎？請(qǐng)您與我們分享一下您的診治體會(huì)。

劉鵬教授：有一位患者，既往有5年淋巴瘤病史，在常規(guī)化療之后，接受了8個(gè)周期的蒽環(huán)類藥物治療，實(shí)現(xiàn)了病理完全緩解。此次患者因再次罹患另一類腫瘤入院。超聲心動(dòng)圖檢查LVEF是正常的，可能發(fā)生遲發(fā)性心臟毒性的蒽環(huán)類累積劑量也沒有超過規(guī)定的下限。因此，考慮到既往蒽環(huán)類藥物對(duì)患者治療有效，此次我們繼續(xù)予以了蒽環(huán)類藥物進(jìn)行抗腫瘤治療。 但是，在治療第2周期的時(shí)候，患者出現(xiàn)了心衰表現(xiàn)。我們停用了蒽環(huán)類藥物，采用了其他抗腫瘤藥物藥物替換。同時(shí)聯(lián)合心內(nèi)科對(duì)心衰進(jìn)行了治療，并對(duì)未來可能出現(xiàn)的心臟毒性反應(yīng)，采用了相應(yīng)的預(yù)防措施。 目前，該患者病情控制良好，生存期得以延長(zhǎng)，沒有心功能惡化表現(xiàn)。我們建議患者定期心內(nèi)科復(fù)查。

劉屹：放療對(duì)心臟的可能損傷程度有多大？特別是乳腺癌的放療，放射性胸腔臟器損傷多見嗎？

劉鵬教授：雖然乳腺癌患者需要接受胸壁電子束照射，但是心臟事件發(fā)生幾率，要比淋巴瘤、特別是縱隔淋巴瘤患者來得低。因?yàn)槿橄侔┑姆暖焹H涉及淺層照射，不會(huì)涉及到心臟和大血管。而針對(duì)原發(fā)縱隔淋巴瘤、或者小細(xì)胞肺癌的放療，射線會(huì)到達(dá)胸腔，容易損傷心臟，出現(xiàn)心臟不良事件。這其中，可能的原因一方面是由于放療對(duì)微血管的內(nèi)皮細(xì)胞造成了損傷，當(dāng)然也不排除對(duì)大血管可能造成的損傷。另一方面，因?yàn)樯渚€本身會(huì)覆蓋到一部分心臟，可能誘發(fā)瓣膜病變、心肌病或動(dòng)脈粥樣硬化程度加劇。 為預(yù)防可能的心臟不良事件發(fā)生，現(xiàn)在我們?cè)诜暖熯^程中會(huì)采用一些新興的技術(shù)。比方說，三維適型調(diào)強(qiáng)這種技術(shù)。我們?cè)O(shè)“門”的時(shí)候，會(huì)盡可能地精準(zhǔn)定位，把靶區(qū)與正常組織區(qū)分開來，以減少放療的副總用。 還有一些簡(jiǎn)單、易行的小竅門，比如囑患者在放療時(shí)適當(dāng)深吸氣憋住，也可起到一定的預(yù)防作用。 此外，我們可能還會(huì)用到一些預(yù)防性治療和密切監(jiān)測(cè)手段。

劉屹：腫瘤容易合并高凝狀態(tài)，或存在出血風(fēng)險(xiǎn)。那么，對(duì)于合并有腫瘤的冠心病患者，如何選擇介入治療策略？圍手術(shù)期又該如何進(jìn)行抗凝治療？

劉鵬教授：如果是實(shí)體腫瘤患者，血小板通常不會(huì)降低，患者接受心臟介入治療的風(fēng)險(xiǎn)不是很大。即使是在抗腫瘤治療之后，血小板低于5萬/mm3的情況也并不多見，對(duì)心臟支架治療不會(huì)造成太大的影響。 如果是血液腫瘤患者，比如白血病、四期淋巴瘤等造成骨髓侵犯十分嚴(yán)重者，或者是多發(fā)性骨髓瘤，血小板已經(jīng)明顯降低的患者。建議心臟科與腫瘤科醫(yī)生根據(jù)患者的一般狀況、病情需要和血小板計(jì)數(shù)，聯(lián)合進(jìn)行治療決策。 我曾遇到一例這樣的患者，以“胸悶、憋氣”就診于心血管?？漆t(yī)院。醫(yī)生考慮為急性心梗，需要進(jìn)行支架置入治療。但是，術(shù)前胸片檢查發(fā)現(xiàn)了縱隔占位性病變，確診為小細(xì)胞肺癌。 考慮到患者此次發(fā)病，可能與腫瘤導(dǎo)致的凝血系統(tǒng)功能異常有關(guān)。面臨的問題是，現(xiàn)在是該先治心臟病？還是先治腫瘤？ 首先，如果這例患者不能很快接受心臟干預(yù)的話，是無法耐受正規(guī)的抗腫瘤治療的。其次，小細(xì)胞肺癌進(jìn)展迅速，腫瘤科醫(yī)生不可能等到心臟術(shù)后1個(gè)月，再對(duì)腫瘤進(jìn)行干預(yù)。到那時(shí)，可能一切都無法挽回。 最終，經(jīng)過腫瘤科與心臟科的多學(xué)科協(xié)作（MDT）治療模式，決定在充分抗凝基礎(chǔ)上，先行心臟介入手術(shù)。術(shù)后7天，我們給予患者口服小劑量化療藥物，以抑制腫瘤進(jìn)展。當(dāng)滿足心臟術(shù)后抗凝需求，并且凝血系統(tǒng)監(jiān)測(cè)指標(biāo)在正常范圍之內(nèi)后，我們予以了患者接近指南推薦意見的抗腫瘤方案。最終，患者預(yù)后良好。

劉屹：腫瘤學(xué)科和心血管學(xué)科都在迅猛發(fā)展，所以，這兩個(gè)單一學(xué)科的醫(yī)生很難掌握對(duì)方學(xué)科的治療進(jìn)步。但是有著太多的復(fù)雜臨床問題，需要解決。2016年6月5日，全國十余家三甲醫(yī)院，包括心血管、腫瘤學(xué)、血液學(xué)、腫瘤放療、影像學(xué)領(lǐng)域的17名專家學(xué)者，召開了全國第一次腫瘤心臟病學(xué)研討會(huì)。對(duì)此您有何觀點(diǎn)？

劉鵬教授：老齡化社會(huì)帶來了不少問題，我們看到腫瘤合并心臟病、代謝性疾病等其他疾病的情況越來越多見。成立各類MDT診療組，可以為患者提供更為綜合、全面的診療策略。相信隨著臨床醫(yī)生對(duì)交叉學(xué)科的更多了解，在將來會(huì)為患者創(chuàng)造出更多、更好的治療模式。

劉屹：非常感謝您的觀點(diǎn)分享。